PUBLICATIONS 2017-03-17T11:02:01+00:00

Le médicament en Urologie

107e Congrès Français d’urologie

L’Association Française d’Urologie (AFU) a tenu son 107e congrès comme chaque année à pareille époque au Palais des Congrès, porte Maillot à Paris. C’est l’occasion d’échanger entre les participants représentant environ 70 % des 1200 Urologues français. Chaque année, d’éminents collègues présentent le rapport du congrès sur un sujet précis.

Le rapport AFU 2013 présenté par G. KARSENTY, C. BASTIDE, L. GUY et F. BRUYERE s’intitule : « Le médicament en Urologie ».

L’Urologie n’échappe pas à la règle qui permet de voir éclore de nouveaux médicaments. Différentes phases d’études permettent d’apprécier le rapport entre le service rendu et les effets secondaires en se rappelant que

« tous les médicaments sont dangereux, certains sont utiles aussi« .


LES MÉDICAMENTS DU CANCER DU REIN

Le traitement du cancer du rein est avant tout chirurgical : néphrectomie totale ou partielle.

Ces 6 dernières années, sont apparues 3 classes thérapeutiques dans le cancer du rein métastatique. Elles agissent en modulant l’environnement des cellules tumorales. Elles bloquent la prolifération des vaisseaux qui assurent l’apport nutritif nécessaire au développement des cellules tumorales.
– les inhibiteurs de la tyrosine kinase (sunitinib,sorafenib)
– les anticorps anti-VEGF (bevacimuzab)
– les inhibiteurs de mTOR (temsirolimus,everolimus)

On parle de thérapie ciblée pour évoquer l’action limitée à la lésion tumorale, à la différence de la chimiothérapie qui a une action plus générale. Les effets secondaires sont nombreux mais seulement 5% sont qualifiés de graves.


LES MÉDICAMENTS DU CANCER DE VESSIE

La principale nouveauté concerne l’utilisation de l’hexylaminovulinate. Il provoque une accumulation importante de la fluorescence des porphyrines dans les tumeurs malignes de l’urothélium.

Une heure après son instillation dans la vessie, la cystoscopie utilisant une illumination en lumière bleue permet de visualiser les tumeurs par fluorescence, puis de les réséquer.

LES INSTILLATIONS ENDOVÉSICALE
Le BCG (bacille de Calmette et Guérin) : au contact de la muqueuse vésicale, la réaction immunitaire détruit les lésions tumorales. Le BCG est indiqué dans les tumeurs superficielles à haut risque de récidive, ses effets secondaires peuvent être graves.

Lorsque le risque de récidive est moindre, on utilise la MITOMYCINE C habituellement mieux tolérée que le BCG.


LE TRAITEMENT HORMONAL DU CANCER DE LA PROSTATE

Le cancer de la prostate est hormonosensible.
Certains médicaments diminuent la sécrétion de testostérone par une action centrale au niveau hypophysaire, ils réalisent une castration chimique.

• les analogues de la LH RH ont une utilisation simplifiée : une injection sous-cutanée ou intra-musculaire tous les trois ou six mois.

• les antagonistes de la LH RH : après une dose de charge, l’injection sous cutanée est mensuelle, avec très fréquemment une réaction cutanée.

Les anti androgènes non stéroïdiens ont une action périphérique sur le récepteur aux androgènes intracytoplasmique, ils ont une affinité 30 fois moins forte que la dyshydrotestostérone (DHT) sur le récepteur aux androgènes.

Les inhibiteurs de la biosynthèse des androgènes : l’abiratérone bloque une enzyme et inhibe la synthèse des androgènes au niveau des testicules mais aussi des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques ; elle est indiquée dans les cancers prostatiques résistants à la castration.

Les anti androgènes de nouvelle génération : l’enzalutamide : c’est un puissant inducteur enzymatique qui bloque plusieurs étapes de l’action de la testostérone sur le récepteur androgénique.


LE TRAITEMENT NON HORMONAL

LA RADIOTHÉRAPIE MÉTABOLIQUE
Le chlorure de radium 223 est un mimétique du calcium, il s’intègre dans l’os où il émet un rayonnement alpha.

LA CHIMIOTHÉRAPIE
• Le docétaxel
: les taxanes empêchent la formation du fuseau mitotique et arrêtent la mitose.
• Le cabazitaxel : extrait des aiguilles d’if a une action semblable.

L’indication de la chimiothérapie est limitée aux cancers prostatiques métastatiques résistants à la castration.

LES BIPHOSPHONATES
Ils s’incorporent à la matrice osseuse où ils inhibent l’effet des ostéoblastes, ce qui contribue à augmenter la masse osseuse et diminuer la fragilité osseuse. Ils sont indiqués pour traiter l’ostéroporose chez les patients métastatiques.

LES ANTICORPS ANTI-RANK-LIGAND : LE DENOSUMAB
C’est un anticorps moclonal dirigé contre Rank-Ligand qui régule la prolifération cellulaire, ainsi, il supprime l’activité ostéoclastique de façon rapide et profonde, provoquant une augmentation de la densité osseuse.

Plusieurs nouveaux traitements dans le cancer de la prostate avancé, dans les formes localisées : la prostatectomie et la radiothérapie.


La vessie a 2 fonctions : stockage et vidange.

Le controle volontaire chez l’adulte sain de cette alternance entre stockage et vidange (cycle mictionnel) souligne le rôle déterminant et unique de la commande neurologique automatico-volontaire du système vésico-sphinctérien qui réalise la corticalisation d’une fonction vésicale.

  • syndrome clinique d’hyperactivité (SCHV)
  • l’hyperactivité détrusorienne neurogène (HDN)
  • syndrome de douleur vésicale ( SDV).

LES ANTICHOLINERGIQUES ANTIMUSCARINIQUES (ACH).

7 molécules commercialisées dans le monde, 5 ont l’AMM (autorisation de mise sur le marché) en France.

Les ACH agissent principalement comme modulateurs des messages afférents (besoin) et ont peu d’action sur la contraction vésicale, leur efficacité est modérée, ils sont indiqués dans la SCHV chez la femme, chez l’homme l’obstruction modérée n’est pas une contr’indication, ils apportent un confort dans la HDN.

Les effets secondaires sont dominés par la bouche sèche et la constipation.


LES BÉTA3 AGONISTES (BÉTA 3 A) :
Le mirabegron est en attente d’AMM française.

Il active les adrénorécepteurs Béta 3 présents dans la paroi vésicale, ils inhibent les mécanismes afférents lors de la phase de remplissage, avec peu d’effet sur le mécanisme efférent (la contraction), tout comme les ACH, leur efficacité est proche des ACH avec des effets indésirables moindres.


LES INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE 5 (IPDE 5) :

Ils traitent des symptomes du bas appareil (phase de stockage) au cours de l’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) chez l’homme adulte.

Ces médicaments connus pour leur indication dans la dysfonction érectile ont une action triple expliquant l’amélioration des symptomes du bas appareil (SUBA) dans la HBP.

  • relaxation directe des cellules musculaires lisses de la prostate, de l’urèthre et du col vésical.
  •  l’augmentation de la vascularisation artérielle du bas appareil urinaire.
  •  la modulation du réflexe mictionnel par leur action sur les afférences nerveuses vésicales et uréthrales.

Le tadalafil a obtenu l’AMM dans cette indication, l’efficacité est similaire à celle de la tamsulosine (alphabloquant) avec un taux de satisfaction du patient supérieur en raison de son effet sur l’activité sexuelle.


LES MÉDICAMENTS À BASE DE TOXINE BOTULIQUE A (TBA)

L’injection dans la paroi vésicale bloque la contraction du detrusor (muscle vésical), la diminution de l’urgenturie a conduit à suspecter un effet sur la voie afférente.

  • Dans l’HDN : chez les patients blessés médullaires et sclérosés en plaque, l’injection sous controle endoscopique améliore les paramètres cliniques, urodynamiques et la qualité de vie. L’effet apparait dans les 15 jours suivant l’injection et durant 6 à 12 mois.
  • Dans SCHV idiopathique : le TBA apporte une amélioration significative des symptomes ; malgré des résultats prometteurs, il n’y a pas d’AMM en France pour cette indication.
  • SDV : pas d’effet bénéfique démontré dans cette indication

Les effets indésirables apparaissent 2 semaines après l’injection, ils sont dominés par la rétention vésicale avec nécessité d’autosondage parfois et son corollaire : l’infection urinaire.
L’arsenal pharmacologique de la vessie s’enrichit de 3 nouvelles classes thérapeutiques (Béta 3 mimétiques, IPDE 5, toxine botulinique) mais les études d’efficacité comparatives tempèrent un peu l’enthousiasme.


Le VIAGRA a « lancé » la médecine sexuelle.


LES TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX DE LA DYSFONCTION ÉRECTILE (DE)

> LA YOHIMBINE

Extrait de l’écorce d’un arbre africain, elle bloque des récepteurs alpha 2 avec une action centrale et périphérique de vasodilatation.

> LES IPDE 5 (Inhibiteur de la phosphodiestérase 5)

Depuis le sildénafil commercialisé en 1998, qui est aujourd’hui génériqué, le tadalafil et le vardenafil, ils pourraient à l’avenir être remboursés dans certaines indications, leur action enzymatique facilite l’érection sans la provoquer. Les effets secondaires sont liés à l’effet vasodilatateur : maux de tête, bouffées de chaleur, rhinite, dyspepsie, pas de risque cardiaque si les les contr’indications d’association médicamenteuse sont respectées. Risque vasculaire en cas de neuropathie optique ischémique.

> LES PROSTAGLANDINES E 1

Auto-injectées dans le corps caverneux, ce traitement de 2e ligne est remboursé pour certaine étiologies. Elles provoquent une relaxation du muscle lisse caverneux qui favorise l’entrée massive de sang dans les corps caverneux, elles ont 70 % de réponse après échec des IPDE 5.


LES MÉDICAMENTS DES TROUBLES DE L’ÉJACULATION

> L’ÉJACULATION PRÉMATURÉE

Définie par sa survenue moins de 2 mn après le début du rapport dans plus de 50% des cas ; elle concernerait 30% des hommes.

La dapoxétine a l’AMM dans cette indication ; il s’agit d’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine d’action rapide. Elle est prise à la demande, une heure avant le rapport et retarde l’éjaculation de 3 mn environ ; les effets indésirables sont nausées, vertiges, maux de tête.

> LA SUPPLÉMENTATION ANDROGÉNIQUE

Devant un trouble du désir, il faut rechercher un hypogonadisme, c’est à dire un déficit en testostérone ; elle a un effet psycho-sexuel au bout de 3 semaines, les autres effets sont l’amélioration du rapport masse grasse / masse maigre et de la densité osseuse.

Les effets indésirables sont l’acné, la nervosité, les troubles du sommeil, les troubles mictionnels.

La testostérone est délivrée sous forme injectable, per os ou transcutanée.


LES MÉDICAMENTS DES DYSFONCTIONS SEXUELLES FÉMININES

Plusieurs médicaments sont en cours d’étude

  • Le bupropion améliore l’orgasme et le désir
  • La flinbansérine et la gépirone améliorent le désir.
  • Le traitement oestrogénique et la tibolone améliorent la réponse sexuelle à l’excitation.

10% de la population française est confrontée à la lithiase urinaire avec un taux de récidive important (50% à 10 ans)


LA COLIQUE NÉPHRÉTIQUE AIGUE LITHIASIQUE

  • Traitement de la crise : la crise est due à la mise en tension du bassinet et de la capsule du rein. Les AINS (anti inflammatoires non stéroidiens) soulagent rapidement et durablement, souvent associés aux antalgiques ;
  • Traitement médical expulsif : les alphabloquants (tamsulosine) permettent une meilleure relaxation des fibres musculaires lisses.

Les inhibiteurs calciques (nifedipine) suppriment les contractions violentes de l’uretère mais conservent un péristaltisme lent.


LE TRAITEMENT MÉTABOLIQUE :

> LITHIASE CALCIQUE :

85 % des calculs, la prévention de la récidive repose sur la diététique : diurèse : 2 litres, apport calcique : 1 gr/jour, modération des apports protéïques, sodés et d’oxalate. En cas d’échec on a recours à deux traitements :
* les diurétiques thiazidiques augmentent la réabsorption du calcium par le rein de 40 %
* le citrate de potassium diminue la cristallisation de l’oxalatie et du phosphatase de calcium.

> LITHIASE URIQUE :

sa prévention repose sur l’augmentatiion de la diurèse + l’alcalinisation des urines. Le pH urinaire doit être maintenu entre 6,2 et 6,8 à l’aide de citrate de potassium ou de sodium. + la réduction de l’uricurie par le régime et l’allopurinol.

> LITHIASE CYSTINIQUE :

1 à 2 % des calculs de la cystinurie, anomalie héréditaire. Son traitement repose sur la diététique, l’hyperdiurèse > 3 l et l’alcalinisation des urines par citrate.

> LITHIASE D’INFECTION :

Les germes ureasiques alcalinisent fortement les urines et favorisent la formation des phosphates ammoniaco-magnésiens ou et de carbapatite, le traitement repose sur :

  • la suppression du calcul
  • la désinfection durable des urines
  • l’acidification des urines

GÉNÉRALITES :

La prescription d’antibiotiques en France est stable alors que la résistance des germes augmentent essentiellement pour l’Escherichia Coli, le staphylococcus aureus et le pseudomonas aeruginosa.

La consommation animale diminue sauf pour les volailles. La France garde la première place avec une utilisation 10 fois supérieure aux pays scandinaves.

En Europe, il y a 25000 décés par an du à une infection résistant aux antibiotiques.

Il y a peu de nouvelles molécules d’antibiotiques, l’investissement de l’industrie pharmaceutique est freiné par l’essor des génériques.


LES ANTIBIOTIQUES EN UROLOGIE :

Les urines sont normalement stériles. En cas d’infection l’antibiotique a pour but l’éradication des germes dans le tractus urinaire, certains sont bactériostatiques lorsqu’ils inhibent la croissance bactérienne, d’autres sont bactéricides quand ils tuent la bactérie.

En urologie on utilise 8 classes d’antibiotiques :

1 – LES BÉTALACTAMINES :

Elles sont bactéricides. Leur action est temps-dépendante, la résistance apparait à la formation d’une bactalactamase. Les effets secondaires sont essentiellement allergiques, troubles digestifs et hépatiques.

2 – LES QUINOLONES :

Les fluoroquinolones sont bactéricides, concentration-dépendant. Ils ont une bonne diffusion tissulaire y compris la prostate (sauf la norflaxicine). Les résistances aux fluoroquinolones augmentent (entérobactéries et E. Coli). Les effets secondaires sont dominés par la photosensibilisation et les tendinopathies.

3 – L’ASSOCIATION TRIMÉTHOPRIME – SULFAMÉTHOXAZOLE.

Actif sur entérobactéries et staphylocoque, excellente diffusion tissulaire en particulier prostatique. Les effets indésirables sont principalement allergiques.

4 – LA FOSFOMYCINE :

Bactéricide utilisé en traitement monodose de la cystite ou comme traitement probabiliste préventif.

5 – LES NITROFURANES : NITROFURANTOÏNE :

Traitements courts du fait des risques de pneumopathie interstitielle et atteinte hépatique.

6 – LES AMINOSINES :

Bactéricides, concentration-dépendant, voie veineuse, diffusion excellente dans le rein, mauvaise dans la prostate. Le spectre est large, mais effets indésirables : néphrotoxicité reversible, ototoxicité irréversible, utilisé avec une injection par jour en courte durée.

7 – LES GLYCOPEPTIDES :

Action lentement bactéricide, temps-dépendante, voie intra-veineuse, diffusion prostatique correcte. Les effets indésirables sont le le « Red Man syndrome », néphrotoxicité et veinotoxicité.

8 – LES CYCLINES :

Doxycycline et tétracycline utilisés dans les infections sexuellement transmissibles. Bactériostatiques, la doxycycline liposoluble est efficace dans la prostate. Les effets indésirables sont les nausées, céphalées, troubles de la coagulation, elles sont contre-indiquées chez la femme enceinte.


LES MÉDICAMENTS ANTI-INFECTIEUX NON ANTIBIOTIQUES EN UROLOGIE

Les antiparasitaires : la bilharziose et la filariose traitées par le praziquantel, l’ivermectine et l’albendazole.

> LES ANTI-FONGIQUES :

Il en existe 4 familles :

  • l’amphotéricine B : peu utilisée à cause de la toxicité
  • les azoles : fluconazole éliminé sous forme active dans les urines, il est utilisé en première intention.
  • le 5 fluorocytosine : élimination urinaire sous forme active, il est utilisé en 2 ème ligne
  • les échinocardline, voie veineuse et faible élimination urinaire

> LES ANTI-VIRAUX :

Ils sont utilisés contre l’herpès virus

> LES ANTISEPTIQUES :

Le polyvidone iodé 10 % est plus efficace que la chlorhexidine 2 % utilisé pour la désinfection dans les blocs opératoires.


AUTRES TRAITEMENTS NON MEDICAMENTEUX

Interférence bactérienne pour la prévention des infections urinaires : un germe non pathogène est instillé dans la vessie pour empêcher l’arrivée d’un autre germe, pathogène celui-là. ( en expérimentation.)

> LE RENFORCEMENT OU LA RECONSTITUTION DE LA FLORE VAGINALE :

La bactérie protectrice : probiotique : les lactobacillus maintiennent un pH vaginal à 4,5 ; ils sont utilisés en ovule, les résultats sont controversés.

> LA CANNEBERGE OU CRANBERRY :

Une variété d’airelles récoltée en Amérique du Nord, elle diminue l’adhérence de l’E. Coli à la muqueuse.

Il y a une grande difficulté pour doser le principe actif : le proanthocyanidine. Le produits commercialisés sont inhomogènes et les résultats aussi.

Les effets secondaires sont un risque de formation de calcul d’oxalate.

> LES VACCINS ANTIMICROBIENS EN UROLOGIE :

  • les vaccins polymicrobiens : le solco-urovac, l’uro-vaxom, l’urkavol et l’urostim, utilisés en cure régulière, ils ont montré une efficacité.
  • Les vaccins ciblés sur des composantes de la bactérie sont expérimentés.

Cette large revue actualisée des médicaments en urologie n’est pas complète mais elle montre bien que l’urologie n’est pas qu’une spécialité chirurgicale.